Το 1999, Williams, ο πρώην παίκτης της νούμερο ένα στον κόσμο, κέρδισε το πρώτο Grand Slam τουρνουά, όταν κέρδισε το US Open και επίσης έγινε η πρώτη αφρικανική αμερικανική γυναίκα για να κερδίσει ένα Grand Slam τουρνουά από το Althea Gibson το 1958.

Το 2000, ο Ουίλιαμς κέρδισε το διπλό χρυσό μετάλλιο στους Ολυμπιακούς Αγώνες με την Αφροδίτη της αδελφής της. Το 2002, κέρδισε το Γαλλικό Όπεν, Γουίμπλεντον και US Open. Τελείωσε το έτος με ρεκόρ ένα 56-5 και 8 τίτλους, καταστεί αναμφισβήτητα το πιο κυρίαρχο θηλυκό στο τένις, εκείνη τη στιγμή.

Έμεινε επίσης νούμερο ένα για ένα χρόνο και κατά το αντίστοιχο έτος που κέρδισε τα 5 από τα 7 Slam τίτλους. Επίσης, έφτασε μία ακόμη από το πρωτάθλημα περιοδεία της WTA για δεύτερη φορά πριν χάσει την Kim Clijsters. Κέρδισε επίσης τον τίτλο του Wimbledon διπλασιάζεται με την Αφροδίτη της αδελφής για δεύτερη φορά.

Στις 03, Serena κέρδισε το Αυστραλιανό Όπεν, της τέταρτη ευθεία Grand Slam ξεχωρίζει τον τίτλο, να γίνει μόνο η ένατη γυναίκα ποτέ να κερδίσει τεσσάρων Grand Slam γεγονότα. Το επίτευγμα της ονομάστηκε το Serena Slam.

Williams αποχώρησε από το Αυστραλιανό Όπεν το 2004 για να συνεχίσει την αποκατάσταση το αριστερό γόνατό αλλά έφτασε στον τελικό του Wimbledon εκ νέου. Ωστόσο, έχασε την 17-year-old ρωσικά, Μαρία Σαράποβα.

Το 2005, κέρδισε το έβδομο του Grand Slam, κερδίζοντας το Αυστραλιανό Όπεν. Ουίλιαμς μπορεί να είναι στο τέλος της τένις κληρονομιά, αλλά ακόμη και αν αυτή ποτέ δεν κερδίζει μια άλλη αντιστοιχία, Serena έχει αποδείξει τον εαυτό της να είναι μια πρωτοπόρος μέσω και μέσω.